在过去二十年中，抗逆转录病毒治疗（ART）被认为是控制HIV感染的最有效手段。传统观点认为，ART能够彻底抑制活跃的HIV复制，将病毒限制在一个免疫系统难以发现的潜伏感染细胞库中。只有在ART中断时，病毒才会通过快速复制引发反弹。然而，两项发表在近期《Cell Host & Microbe》上的研究挑战了这一传统观念，提出即使在ART治疗期间，HIV也并非完全沉寂。研究发现，一些被感染的细胞会持续产生病毒RNA和蛋白质片段，尽管这些病毒产物大多有缺陷且不具有传染性，但它们仍足以触发免疫系统反应。这种持续的免疫系统“锻炼”会削弱免疫细胞的功能，使其难以对抗新的病毒挑战。这一新发现不仅为HIV治疗带来了新的生物学见解，也为开发更有效的治愈策略提供了重要的研究方向。

　　一、研究背景

　　HIV感染的一个核心难题是潜伏感染细胞库的存在。该库中的HIV基因组整合到宿主T细胞的DNA中，处于休眠状态，免疫系统无法检测到这些细胞。在ART中断时，潜伏病毒可以被重新激活，快速复制并导致病毒反弹。此前研究认为，ART完全阻断了HIV的活跃复制，只留下不活跃的潜伏库。但新的研究表明，即使在ART控制下，病毒并非完全沉默。

　　二、研究方法

　　这两项研究分别由蒙特利尔大学医院研究中心和Henry M. Jackson军事医学促进基金会的团队主导。他们从接受ART的HIV感染者体内提取血液样本，并应用以下技术探索病毒活动：

　　1.荧光RNA探针技术。研究人员使用荧光RNA探针筛查感染HIV的辅助T细胞。通过分析数百万个细胞，他们能够精确地检测哪些细胞仍在表达HIV RNA或蛋白质。 

　　2. 病毒蛋白和RNA表达分析。进一步分析阳性细胞，探究其是否产生完整的HIV颗粒或仅产生缺陷病毒片段。

　　3.免疫反应评估。测试感染者的免疫细胞（如杀伤性T细胞）是否对这些病毒蛋白产生有效的反应。  

　　三、研究结果

　　1. 病毒RNA和蛋白质的持续表达。研究发现，大量辅助T细胞在ART治疗期间产生HIV RNA和蛋白质。尽管这些细胞不产生完整的、传染性的病毒颗粒，但它们释放的“垃圾病毒”蛋白仍然能够被免疫系统识别。  

　　2. 缺陷病毒的意外影响。即使是具有缺陷HIV基因组的细胞（如DNA片段缺失的细胞），也能够制造病毒蛋白。这些蛋白的存在引发了免疫反应，但并不足以清除感染细胞。  

　　3. 免疫系统的持续消耗。研究表明，这些“垃圾病毒”蛋白持续激活免疫系统，导致T细胞的疲劳。特别是，在HIV感染者体内，杀伤性T细胞未能转变为有效的病毒清除者。这种现象被形象地比喻为“免疫系统跑了一个又一个马拉松，从未停止”。  

　　四、研究意义

　　这些新发现挑战了传统观念，强调即使在ART的严格控制下，HIV仍能通过病毒片段的产生削弱免疫系统功能。这些研究有以下重要意义： 

　　1.重新定义潜伏库的作用。传统观点认为，潜伏库是免疫系统无法检测到的静默病毒储存区。但新研究表明，潜伏库并非完全静默，其活动可能直接影响HIV感染者的免疫功能。  

　　2.解释病毒反弹的机制。当ART停止时，病毒快速反弹可能部分归因于免疫系统已被持续的病毒片段表达所耗尽，无法有效控制病毒重新激活。 

　　3. 指导新的治疗策略。研究结果为增强免疫系统功能或进一步清除感染细胞库提供了新思路。  

　　五、未来研究方向与挑战

　　这些研究揭示了HIV治疗中的新难点，同时也指引了未来努力的方向：  

　　1.缩小感染细胞储存库。减少感染细胞的数量有望降低病毒片段的产生，从而减轻对免疫系统的负担。但当前清除潜伏库的技术仍面临极大挑战，例如如何精准激活并清除潜伏病毒。 

　　2.增强免疫系统功能。通过新型免疫疗法改善杀伤性T细胞的功能可能是一条可行的途径。某些疫苗或免疫调节剂可能帮助T细胞恢复活力，从而更有效地清除HIV感染细胞。

　　3.解决缺陷病毒的影响。研究缺陷病毒蛋白对免疫系统的具体影响机制，有助于设计针对性疗法，例如阻断这些蛋白引发的免疫疲劳信号通路。  

　　这两项研究为HIV的治愈工作提供了新的视角：病毒的影响并不局限于传染性复制，而是通过“垃圾病毒”片段持续干扰免疫系统功能。这一发现表明，HIV治愈的实现需要从更广泛的角度重新评估现有策略，包括清除潜伏感染细胞和恢复免疫系统的功能。尽管挑战重重，但这些研究为未来的治疗方案提供了重要的科学依据，为攻克HIV感染这一长期医学难题带来了新的希望。  在这张图片中，HIV颗粒（黄色）从受感染的T细胞（粉红色）复制。在服用抗逆转录病毒药物的人群中，受感染的细胞仍然会释放一些免疫系统可以检测到的病毒。这一发现推翻了几十年来的观点，即病毒库基本上是静止的，不影响免疫系统。

　　参考来源：

　　M.Dubé.Vol.31,Sept.13,2023,p.1507.doi:10.1016/j.chom.2023.08.006.et al.Spontaneous HIV expression during suppressive ART is associated with the magnitude and function of HIV-specific CD4+and CD8+T cellsCell Host&Microbe.

　　H.Takata.Vol.31,Sept.13,2023,p.1494.doi:10.1016/j.chom.2023.08.012.et al.An active HIV reservoir during ART is associated with maintenance of HIV-specific CD8+T cell magnitude and short-lived differentiation statusCell Host&Microbe.

　　A.Herrera and R.B.Jones.Vol.31,Sept.13,2023,p.1427.doi.org/10.1016/j.chom.2023.08.013.Whack-a-virus:HIV-specific T cells play an exhausting gameCell Host&Microbe.

　　供稿：艾滋病防控科

　　一审：谢德雄

　　二审：詹文青

　　三审：谢兆勋